L'Industrie nationale : comptes rendus et conférences de la Société d'encouragement pour l'industrie nationale
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- 1 L’INDUSTRIE
- NATIONALE
- COMPTES RENDUS ET CONFÉRENCES
- DE LA SOCIÉTÉ D’ENCOURAGEMENT
- POUR L’INDUSTRIE NATIONALE
- PUBLIÉS AVEC LE CONCOURS DU CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
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- L'INDUSTRIE NATIONALE
- COMPTES RENDUS ET CONFÉRENCES
- DE LA SOCIÉTÉ D’ENCOURAGEMENT POUR L’INDUSTRIE NATIONALE
- publiés sous la direction de M. Albert CAQUOT. Membre de l'Institut, Président, avec le concours de la Commission des Publications et du Secrétariat de la Société
- N° 1 : JANVIER-MARS 1953
- SOMMAIRE
- QUELQUES ASPECTS ACTUELS DE LA PHARMACOLOGIE DES MÉDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX, par le Docteur J. JACOB.............
- 44, rue de Rennes, PARIS 6° (LIT 55-61)
- Publication trimestrielle
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- QUELQUES ASPECTS ACTUELS DE LA PHARMACOLOGIE DES MÉDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX (t).
- par le Docteur J. Jacob,
- Chef du Laboratoire de Pharmacodynamie, Service de Chimie Thérapeutique, de l’Institut Pasteur.
- Au cours de ces dernières années, de nombreux médicaments du système nerveux ont été découverts et ce, grâce aux travaux associés de chimistes qui les ont préparés, de pharmacologistes qui les ont caractérisés chez l’animal et de cliniciens qui les ont appliqués à la thérapeutique humaine.
- Ce n’est pas sans un certain étonnement que le pharmacologiste considère ces résultats qu’il a contribué à obtenir : mieux que personne, il sait que la science qu’il étudie en est encore à ses premiers pas et qu’elle comporte de nombreuses lacunes, qu’elle peut être comparée à une partition musicale
- à laquelle manqueraient de nombreuses pages, et dont les pages existantes seraient très incomplètes. Il est donc assez aventureux d’en dégager des thèmes dont la réalité soit assurée; cependant c’est autour d’un thème : « l’Acétylcholine et ses antagonistes » que j’ai groupé les médicaments dont je vais vous parler, sachant que les liens établis entre eux sont fragiles, mais aussi qu’ils me permettront de vous épargner des dissonances qui ne sont agréables qu’à des oreilles de spécialiste.
- L’Acétylcholine doit son importance aux analogies qui existent entre ses effets et ceux de la stimulation, électrique ou physiologique, de diverses catégories de fibres nerveuses (fig. 1 hors texte).
- Son administration à un animal simplement narcosé, provoque les mêmes phénomènes que ceux induits par l’excitation des fibres parasympathiques (action parasympa-thomimétique) : ralentissement — pouvant aller jusqu’à l’arrêt — des contractions cardiaques, diminution de leur puissance, contraction des muscles de l’estomac, de l’intestin, des bronches; vasodilatation, salivation, etc... — Qu’ils soient engendrés par l’acétylcholine ou par l’activité nerveuse, ces effets sont abolis par l’injection d’atropine ou de substances voisines.
- Chez un animal ainsi atropinisé, d’autres symptômes apparaissent, dépendant de la stimulation des cellules ganglionnaires sympathiques (par exemple, hypertension artérielle), des muscles striés (contractions) et de certaines formations situées au niveau du système nerveux central. — Les actions ganglionnaires et musculaires de l’acétylcholine peuvent être prévenues ou supprimées (comme le sont celles des fibres préganglionnaires sympathiques et des nerfs moteurs du système cérébrospinal) par diverses substances, en particulier par des curarisants naturels.
- L’ensemble de ces analogies constitue un des arguments émis en faveur d’une théorie de la transmission des influx nerveux — la théorie de la transmission neurohumorale — selon laquelle l’excitation de certains nerfs et de certains cordons nerveux entraîne, à leurs extrémités, la libération d’une substance, d’un « médiateur chimique » qui stimule, soit les cellules nerveuses, soit les organes desservis par ces fibres. — Pour beaucoup d’auteurs, l’acétylcholine serait le médiateur libéré au niveau des extrémités des fibres motrices .volontaires, des fibres autonomes préganglionnaires, des fibres parasympathiques postganglionnaires, et peut-être de certaines fibres du système nerveux central.
- Il n’entre pas dans le cadre de cet exposé de présenter les divers arguments qui ont été avancés en faveur et contre cette théorie. Il nous suffira d’indiquer qu’elle fournit encore, à l’heure actuelle, des hypothèses de travail à de multiples chercheurs, mettant en œuvre des techniques pharmacologiques, électrophysiologiques et biochimiques de plus en plus délicates.
- L’intérêt de l’Acétylcholine, vers laquelle convergent toutes ces recherches, n’est pas seulement théorique; cette substance est également un médicament utilisé en raison, précisément et surtout, de la ressemblance de ses effets avec ceux de la stimulation des
- (1) Conférence faite le 26 juin 1952 à la Société d’Encouragement pour l’Industrie Nationale (17e Conférence Carrion).
- L’Industrie nationale. — janvier-mars 1953.
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- nerfs parasympathiques : en effet, il existe des états morbides caractérisés, soit par un déficit du système nerveux parasympathique, soit par une stimulation excessive du système sympathique qui est l’antagoniste fonctionnel du premier : c’est le cas pour certaines constipations, des parésies vésicales, des tachycardies ventriculaires mettant parfois la vie en danger et surtout pour des spasmes vasculaires siégeant au niveau des artères cérébrales ou périphériques, spasmes qui peuvent entraîner des lésions graves (encéphalomalacie, engelures, plaies atones, ulcères, maladie de Raynaud).
- C’est à deux cliniciens français, Villaret et Justin-Besançon, que l’on doit d’avoir introduit l’acétylcholine en thérapeutique. Elle s’avéra cependant assez souvent difficile à manipuler à cause, en particulier, de son
- Tableau I.. — Déri
- Acétyl-choline.................... CH3
- Carbaminoyl-choline............... H2N
- Acétyl-fi-méthyl-choline.......... CH3
- 2268 F............................ CH3
- p-méthylcholine qui comportent encore, comme l’acétylcholine elle-même, une fonction ester CO — O— mais sont hydrolysées beaucoup moins rapidement; il convient aussi de citer des composés de la série du 2268 F, synthétisé et étudié en 1944 par Fourneau, Bovet et Montézin; ils sont caractérisés par la transformation du groupement ester en une fonction acétal, non hydroly-sable; ces dérivés sont remarquablement actifs, aussi bien par voie buccale que par voie parentérale; le 2268 F l’est même trop et c’est son homologue supérieur qui a été introduit en clinique sous le nom de Dilvasène* (x) (Specia) grâce aux travaux ultérieurs réalisés dans les Laboratoires de Recherches de la Société Chimique des Usines Rhône-Poulenc.
- Les curarisants constituent la première catégorie des antagonistes de l’acétylcholine dont nous parlerons; ils inhibent essentiellement l’action de cette substance au niveau du muscle strié mais également, tout au moins à des doses légèrement supérieures et dans le cas des curares naturels, au niveau
- (1 Le signe * indique chaque fois que le nom dont il s’;
- instabilité : l’acétylcholine est en effet un ester acétique aisément saponifiable en ses constituants, acide acétique et choline, dont les propriétés parasympathomimétiques sont pratiquement nulles; dans l’organisme cette hydrolyse est rapidement réalisée par des estérases digestives (l’acétylcholine est tout à fait inefficace par voie buccale) et par des cholinestérases sanguines et tissulaires (cette substance est peu active par voie sous-cutanée et ses effets, par voie intraveineuse, sont puissants, brutaux mais transitoires).
- En conséquence, les chimistes se sont efforcés de synthétiser des substances de structure apparentée à celle de l’acétylcholine mais ne présentant pas cet inconvénient majeur. Parmi celles qui ont été appliquées avec succès en clinique; il convient de citer (Tableau I) la carbaminoylcholine et l’acétyl-
- vés de l’acétylcholine.
- — CO — O — CH2 — CH2 — N(CH3)3OH
- — CO — 0 — CH2 — CH2 — N(CH3)3OH
- — CO — 0 — CH — CH2 — N(CH3)3OH
- CH,
- — C — 0 — CH — CH2 —N(CH3)3OH
- 6---------— CH2
- des ganglions sympathiques et de la périphérie parasympathique; de même ils interrompent la transmission neuromusculaire et paralysent les ganglions autonomes, sympathiques et parasympathiques.
- L’histoire des curares commence avec les récits des premiers explorateurs de l’Amérique amazonienne; ils eurent à combattre des Indiens qui, comme le rapporte Antonio de Herrera (xvie siècle), « tuèrent Garcia de Soria, natif de Lograno, avec une flèche empoisonnée qui ne pénétra pas de plus d’un demi-doigt dans les chairs. » Comme toute arme secrète, ce poison' suscita bien des légendes. Pietro Martyr d’Anghera (début xvie siècle) écrit : « le curare est tellement toxique qu’il tue celui-là même qui le prépare et l’on ne permet pas à n’importe qui de le fabriquer. Il y a certaines vieilles femmes, expertes dans l’art, que l’on enferme un certain temps avec les matériaux nécessaires; pendant deux jours ces femmes surveillent et distillent la mixture : on ouvre alors la hutte et si les femmes ne gisent pas, mi-mortes, sur le sol, elles sont sévèrement git est déposé.
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- ASPECTS ACTUELS DE LA PHARMACOLOGIE DES châtiées et le poison est jeté car il ne vaut rien » — Le curare était aussi un objet de fierté pour les Indiens, ce dont témoigne la rencontre de Humboldt (début du xixe siècle) avec un « maître du poison », qui, « avec l’air impassible et le ton pédant d’un ancien apothicaire » lui dit : « Je sais que les Blancs ont un secret pour fabriquer du savon et cette poudre noire qui, si l’on manque le but, a le défaut de faire du bruit qui éloigne l’animal. Le curare que nous préparons est de loin supérieur à celui que vous faites là-bas au-delà des mers. C’est le jus d’une plante qui tue doucement sans que l’on sache d’où vient le coup. »
- Comme tous les secrets, celui de la fabrication du curare finit par être percé; lès plantes utilisées « Woorara, Warracobba coura, Couranapi, Bakeli, Hatchybaly » ont. reçu des dénominations, sinon moins exotiques, tout au moins plus précises : Chon-drodendrum tomentosum, Strychnos toxi-fera, etc.
- Des échantillons de curare furent confiés à des naturalistes qui en étudièrent les effets sur des animaux. Au XVIIIe siècle déjà, Fontana, dans des expériences étonnantes pour l’époque, montra qu’il fallait en administrer par la bouche des quantités considérables pour tuer des pigeons, des cobayes ou des lapins; que ni le sel, ni le sucre n’étaient des antidotes, comme on l’avait cru assez longtemps; et enfin que le poison attaquait surtout l’irritabilité des muscles. — Au début du xixe siècle, les expériences de Humboldt, et de Brodie et Bancroft, montraient que la mort résulte de la paralysie de la respiration. Mais c’est à Claude Bernard, fondateur de la physiologie et de la pharmacologie modernes, qu’il appartint, en 1850, de montrer, dans des expériences qui sont restées un modèle de dissection pharmacologique, que le curare empêche l’influx nerveux de se transmettre du nerf au muscle strié; en effet le poison, appliqué au nerf, n’en troublait pas le fonctionnement; appliqué au muscle, il ne l’empêchait pas de réagir à une excitation électrique mais il ne lui permettait plus de répondre à la stimulation de son nerf moteur. — Depuis, le curare a fait l’objet de multiples travaux : de Langley, en Angleterre; de Lapicque, en France; de Bremer, en Belgique, pour ne citer que quelques noms; car quiconque étudie et cherche à comprendre
- MÉDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX. 3 le mécanisme de la transmission nerveuse ou à le dissocier de celui de la contraction musculaire recourt toujours au curare comme moyen d’analyse.
- Qu’a fait la Pharmacologie moderne de ce poison ancien, de cette drogue déjà tant étudiée? —• Elle l’a transformée en un médicament qui est, à présent, utilisé chaque jour et en particulier — ce n’est pas là son seul usage — comme adjuvant dans la narcose : l’association d’un anesthésique général et d’un curarisant permet, en effet, de réduire la quantité d’anesthésique à administrer et, par conséquent, de diminuer les troubles post-opératoires; elle réalise aussi, grâce à un relâchement musculaire parfait, des conditions opératoires qui permettent les interventions les plus délicates sur l’abdomen et le thorax.
- Certes, dès le début de son histoire, le curare ne fut pas considéré seulement comme un poison; il est utilisé par les Indiens comme stomachique et, au milieu du xixe siècle, on tente de l’appliquer au traitement d’états qui sont, dans l’ensemble, caractérisés par de l’hypermotricité : le tétanos, l’épilepsie, la rage, la chorée; tentatives à la base desquelles on retrouve Harley, en Angleterre, et Broca, en France. En 1918, des auteurs allemands l’ont préconisé comme adjuvant pour la narcose générale.
- Ces divers essais appartiennent en réalité au domaine de l’histoire du curare mais non à celui des réalisations; en effet ils ne purent jamais être entrepris sur une échelle suffisante en raison des dangers que cette thérapeutique présentait alors, dangers liés à l’impureté des préparations dont la puissance était variable d’un échantillon à l’autre et dont les propriétés secondaires, indésirables, étaient souvent très développées et mal prévisibles. — C’est à partir de 1938 que furent réalisés des essais qui devaient aboutir, dans un premier stade, à l’obtention d’une préparation standardisée de curare naturel, c’est-à-dire d’un extrait d’activité toujours identique. Dans ce but, les pharmacologues abandonnèrent, comme animal d’expérience, la grenouille qui, malgré les services inestimables rendus à la science théorique, s’avérait vraiment impropre à mettre en évidence les divers stades de la curarisation chez les animaux à sang chaud. Des curares naturels différemment extraits furent systématique-
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- ment étudiés au moyen de méthodes simples permettant, en un temps raisonnable, de fixer tout d’abord leur activité liminaire chez le lapin (méthode du Head Drop), chez la souris (méthode du tapis roulant) et chez le chat. On détermina conjointement leur toxicité sur l’animal non préparé (toxicité qui indique la paralysie des muscles respiratoires) et chez l’animal sous respiration artificielle (toxicité qui décèle les effets nocifs secondaires). On analysa leurs actions sur la pression artérielle, les bronches, les sécrétions, etc....
- Bien qu’elle contînt encore, à côté de l’alcaloïde actif essentiel, d’autres principes toxiques secondaires, une préparation standardisée, l’Intocostrine* (Squibb), put être utilisée en clinique. Elle devait céder cependant rapidement le pas à l’un des alcaloïdes naturels, la d-Tubocurarine, isolé sous forme cristallisée par Wintersteiner et Dutcher en 1943.
- Mais la découverte de la d-Tubocurarine, maintenant utilisée quotidiennement, n’a pas résolu tous les problèmes de l’utilisation thérapeutique des curares. En effet, la consommation croissante d’un médicament nécessite un approvisionnement de plus en plus important; la d-Tubocurarine n’est qu’une fraction des curares naturels dont les sources sont, jusqu’à présent, confinées à l’Amérique amazonienne; il conviendrait de tirer parti des autres curares naturels, de trouver, en d’autres régions du globe, des plantes capables de fournir des alcaloïdes voisins, et surtout de résoudre mieux encore le problème des matières premières en synthétisant des curarisants à partir de substances chimiques banales. — En outre, si la d-Tubocurarine cristallisée est une substance chimiquement pure, à propriétés strictement reproductibles, elle n’est pas une substance pharmacologiquement pure : si elle inhibe préférentiellement l’action de l’acétylcholine au niveau du muscle strié, elle l’empêche aussi, à des doses voisines, au niveau des muscles lisses et des glandes innervées par les nerfs parasympathiques et au niveau des cellules ganglionnaires sympathiques; à doses plus élevées, elle peut provoquer une hypotension brutale et une diminution de la coagulabilité du sang dues à la libération d’histamine et d’héparine. Toutes ces actions secondaires ne sont pas suffisantes, loin
- de là, pour empêcher son utilisation, et les risques sont minimes dans les mains d’un anesthésiste expérimenté; parfois même certains souhaitent obtenir un début d’action ganglionnaire paralysante, mais, dans d’autres conditions, il convient de l’exclure au maximum. Enfin, pour les indications médicales, il faudrait des curares qui soient actifs par voie buccale et dont les doses agissant sur les muscles des membres, d’une part, les muscles respiratoires, d’autre part, soient .aussi éloignées que possible; il en faudrait dont L’action soit puissante mais brève pour les interventions de courte durée, d’autres dont l’action soit au contraire modérée mais durable pour le traitement des affections sp astique s.
- A ces problèmes quelques solutions ont été apportées par la découverte de curarisants de synthèse, découverte à laquelle la Science et l’Industrie françaises ont largement contribué, car les premiers curarisants de synthèse résultent des travaux entrepris dans les Services de Recherches de la Société Chimique Rhône-Poulenc et dans le Service de Chimie Thérapeutique de l’Institut Pasteur. Certes, dès 1866, Boehm avait montré que les principes actifs des curares naturels comportent une fraction caractérisée par la présence de fonctions ammonium quaternaires et de nombreux chercheurs avaient synthétisé et étudié beaucoup de composés porteurs, de ce groupement. L’intérêt de ces substances est cependant plus théorique que pratique car elles ne reproduisent que très imparfaitement les actions des curares naturels, ont des activités trop faibles poür pouvoir être administrées à l’homme, ou bien encore produisent des paralysies irréversibles.
- Prenant comme modèle la molécule de la d-Tubocurarine, dont la formule venait d’être établie en deux étapes (1936 et 1939) par King, les chimistes des Laboratoires de Recherches de la Sté Chimique Rhône-Poulenc synthétisèrent des substances présentant, sous une forme simplifiée, les caractéristiques structurales essentielles de la d-Tubocurarine (Tableau II hors texte). Ce furent d’abord les dérivés de la série du 3381 RP comportant deux noyaux hétérocycliques doubles porteurs chacun d’un groupement ammonium quaternaire et réunis par un pont aliphatique contenant deux fonctions éther phéno-
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- ASPECTS ACTUELS DE LA PHARMACOLOGIE DES
- ligues. Puis ceux du type 3565 RP, dans lesquels chaque noyau double est remplacé par un simple cycle benzénique porteur d’une fonction ammonium quaternaire. Ces composés, comme le montrèrent Bovet, Cour-voisier, Ducrot et Dumont, étaient des curarisants actifs, reproduisant les phénomènes provoqués par les curares naturels, mais des activités secondaires indésirables s’opposèrent à leur utilisation.
- Dans le Service de Chimie Thérapeutique de l’Institut Pasteur, Mme de Lestrange prépara des corps plus simples encore, caractérisés par deux fonctions ammonium quaternaires fixées, par l’intermédiaire d’un chaînon alcoxy, sur un seul noyau benzénique; l’étude systématique des isomères et des corps voisins de l’un d’eux, le 2557 F — cura-risant actif ressemblant très étroitement dans ses actions à la d-Tubocurarine — permit à Bovet et à Mlle Depierre de sélectionner le 2559 F, caractérisé par la présence d’un chaînon supplémentaire porteur d’un groupement + N(C2H5)3. Le 2559 F présente, en même temps qu’une activité curarisante très développée, une absence presque complète de toxicité chez l’animal maintenu en vie par la respiration artificielle; il paralyse d’abord les muscles périphériques, et ensuite les muscles de la respiration; il ne modifie la pression artérielle qu’à des doses beaucoup plus élevées que celles nécessaires pour abolir la conduction neuromusculaire. Non seulement ce dérivé de synthèse ne présente pas plus d’inconvénient que l’alcaloïde naturel, mais il n’entraîne, même en injection massive et rapide, aucune libération, dans le sang circulant, de substances histami-niques, source toujours à craindre d’accidents tels que le bronchospasme; de plus il ne paralyse pratiquement pas les ganglions sympathiques, ni chez le chat, ni chez le chien, ni chez l’homme.
- Ainsi, l’analyse chimique et pharmacologique de la d-Tubocurarine a abouti à la sélection d’une partie de ses propriétés, fournissant un composé plus spécifiquement curarisant que l’alcaloïde naturel lui-même. — L’étude toxicologique très complète qui en fut réalisée dans les Laboratoires de la Société Chimique Rhône-Poulenc, a établi l’innocuité de ce 2559 F qui est à présent largement utilisé en clinique sous le nom de Flaxedil* (Specia).
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- Depuis que ces premiers curares de synthèse ont été découverts, d’autres ont fait leur apparition, résolvant par exemple la question d’une substance à action intense mais très transitoire (la succinyl-choline, caractérisée par Bovet, particulièrement utile pour les explorations bronchoscopiques) laissant encore en suspens celle d’un curare actif par la voie buccale, posant des problèmes nouveaux d’activité sélective au niveau de certains groupes de muscles, de mécanismes d’actions différents, d’antidotisme spécial. Toutes ces études sont en cours et je soulignerai tout particulièrement les travaux des Professeurs Hazard et Cheymol et de leurs collaborateurs sur des substances beaucoup moins toxiques que les curares naturels, et ceux que poursuivent, à l’Institut Pasteur, M. Funke et Mlle Depierre, non seulement sur des curarisants de synthèse nouveaux mais aussi sur des composés capables de rétablir, après curarisation, la transmission neuromusculaire.
- La deuxième catégorie d’antagonistes de l’acétylcholine est constituée par des substances qui inhibent ses effets excitants au niveau des ganglions autonomes et de la périphérie parasympathique, mais non pas au niveau du muscle strié. On les dénomme agents ganglionnaires paralysants, ou encore synaptolytiques. Il n’en sera fait état que très brièvement, non pas qu’ils soient dépourvus d’intérêt — au contraire — mais parce que leurs applications cliniques sont encore, dans l’ensemble, au stade expérimental.
- Depuis une vingtaine d’années déjà, les pharmacologues soulignaient l’intérêt potentiel de ces drogues, et surtout des composés synthétiques qu’ils étudiaient sur l’animal : en effet, ils s’en servaient pour réaliser une « section pharmacologique » du système nerveux sympathique, assez superposable à celle que réalisent les chirurgiens qui traitent l’hypertension artérielle dite neurogène par l’ablation plus ou moins étendue de ganglions autonomes. Ils pensaient aussi que ces dérivés seraient utiles pour le traitement de divers états pathologiques caractérisés par une hyperactivité ou une irritation du système sympathique : maladie de Raynaud, spasme vasculaire réflexe des embolies, syndromes douloureux divers (causalgies, algies diffu-
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- santes, douleurs post-traumatiques, douleurs d’origine artérielle et veineuse) qui, depuis les travaux du grand chirurgien français Leriche, sont traités par des interventions sur les ganglions et nerfs sympathiques. Ge n’est qu’en 1946 cependant que Acheson et Moe parvinrent à convaincre les cliniciens américains, et les résultats obtenus avec les sels de tétraéthylammonium, pour imparfaits qu’ils fussent encore, furent à la base de nombreuses recherches qui ont abouti à la synthèse et à la caractérisation d’agents synaptolytiques de plus en plus puissants, caractérisés, chimiquement, par la présence d’une ou plusieurs fonctions ammonium quaternaire.
- Les derniers venus de ces synaptolytiques, ou plus exactement les derniers qui aient déjà été appliqués avec quelque succès à la thérapeutique, sont les sels de méthonium (hexaméthonium, pentaméthonium, Pendio-mid* (Ciba) et le Multergan* (Specia). — Les sels de méthonium ont permis d’obtenir la sédation de douleurs d’origine sympathique; ils sont à l’étude dans le traitement de l’hypertension artérielle où des actions secondaires limitent léur application aux cas sévères, (certains auteurs ont observé des améliorations très appréciables, particulièrement des lésions oculaires hypertensives graves). — On les utilise aussi, de plus en plus, pour provoquer, en cours d’intervention chirurgicale, ce que des auteurs anglais ont appelé « l’hypotension contrôlée » : il est des cas, en effet, où il est souhaitable de faire tomber la pression artérielle au niveau le plus bas qui soit compatible avec la vie : il s’agit d’interventions qui exposent à des hémorragies sévères, telles l’extirpation de tumeurs vasculaires, les opérations sur l’extrémité crânienne, etc. Il y a quelques semaines à peine, une large série d’observations de ce genre réalisées en France montraient que, grâce aux sels de méthonium, la quantité de sang perdue avait en moyenne diminué de 50 %.
- Le Multergan* occupe, dans cette catégorie de substances, une place assez spéciale car, s’il est très actif — le plus actif que nous connaissions au niveau des ganglions sympathiques cardiaques — il a surtout été utilisé jusqu’à présent pour d’autres propriétés sur lesquelles nous reviendrons plus loin.
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- Les substances atropiniques constituent la troisième catégorie d’antagonistes de l’acétylcholine; elles inhibent les effets para-sympathomimétiques de cette substance mais non pas, pratiquement, ses actions sur les muscles striés et les ganglions sympathiques. — Elles étaient utilisées bien avant qu’on ne pût ainsi les définir puisque l’on a trouvé, dans des tablettes babyloniennes, datant, croit-on, de 2250 av. J.-C., la description d’un remède pour la carie dentaire consistant en un mélange de gomme mastic et de poudre de graines de jusquiame, cette plante étant l’une des sources des alcaloïdes de ce type.
- Une autre source, la plus importante, est la Belladone, Atropa Belladonna; cette dernière doit son nom à l’usage qu’en faisaient les belles dames italiennes de la Renaissance qui s’en instillaient des décoctions dans les yeux de façon à s’agrandir les pupilles : elle a été baptisé Atropa par Linné en souvenir de l’aînée des Parques car elle était aussi l’un des poisons les plus insidieux du Moyen Age et de la Renaissance. — Son alcaloïde principal, l’atropine, fut étudié — et bien étudié — dès la seconde moitié du xixe siècle et les applications cliniques de son pouvoir parasympatholytique sont, depuis longtemps déjà, nombreuses et quotidiennes : l’atropine, par la puissance et la durée de son action, par la limitation de ses activités au système nerveux parasympa-thomimétique semble, à priori, être l’une des substances les moins perfectibles qui soient. Et cependant ses qualités elles-mêmes comportent leurs inconvénients dont l’essentiel est que ses effets paralysants s’étendent, de façon indiscriminée, à un grand nombre d’organes et de glandes : par exemple, lorsqu’on l’administre pour des désordres spastiques du tractus gastro-intestinal ou de l’appareil urogénital, il arrive assez fréquemment que le patient se plaigne de troubles de la vision, dus à une parésie de l’accommodation, et de sécheresse de la bouche résultant de l’inhibition de la sécrétion salivaire et pouvant aller jusqu’à entraîner de la difficulté d’articulation, de mastication et de déglutition. Sa longue durée d’action elle-même n’est pas toujours souhaitable : l’ophtalmologiste, en particulier, n’y recourt pas volontiers pour dilater la pupille des patients dont il veut examiner
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- ASPECTS ACTUELS DE LA PHARMACOLOGIE DES correctement la rétine car cette dilatation, avec son corollaire, la photophobie, persiste de cinq à douze jours.
- C’est, encore une fois, par la double analyse, chimique et pharmacologique, de la molécule de l’atropine, qu’ont été obtenues toute une gamme de substances mieux adaptées à certaines applications médicales (Tbl. III h. texte). L’atropine est un ester résultant de la combinaison d’un acide-alcool, l’acide tropique, et d’un aminoalcool, le tropanol (plus exactement, c’est le mélange des deux formes optiquement actives de cet ester, formes qui sont dénommées respectivement D- et L-hyoscyamines.) — Ces deux constituants, acide tropique et tropanol, n’ont, lorsqu’ils sont séparés, aucune activité : ceci permet de comprendre que certaines variétés de lapins qui, héréditairement, possèdent un enzyme capable d’hydrolyser l’atropine, ne sont pas sensibles à cette dernière substance.
- Après avoir isolé ces deux composantes, les chimistes combinèrent, soit l’acide tropique à des aminoalcools synthétiques, soit le tropanol à d’autres acides. — Ces simples modifications apportèrent déjà des résultats très intéressants : c’est ainsi que l’ester formé par l’acide tropique et le 3-diéthyl-amino-2-2-diméthylpropanol (Syntropan*) a conservé les effets de l’atropine sur les muscles lisses du tube digestif mais provoque moins intensément les symptômes oculaires et salivaires déjà signalés. L’ester formé par l’union du tropanol avec l’acide mandélique (Homatropine*) a, d’autre part, les activités oculaires de l’atropine, mais son action est plus transitoire (12 à 36 h.) ce qui le fait préférer à l’alcaloïde naturel pour la dilatation pupillaire exploratrice dont il a été parlé.
- Ces succès incitèrent les chercheurs à s’écarter davantage du modèle original et cela en substituant, non plus isolément l’acide tropique ou le tropanol, mais en les remplaçant tous deux par un acide et par un aminoalcool synthétiques : comme si, après avoir constaté que l’on pouvait changer tantôt la lame, tantôt le manche d’un couteau, ils fabriquaient des couteaux entièrement nouveaux.
- Dans certains cas, on conserva la nature alcoolique de la partie acide : nous citerons en particulier l’ester benzylique de l’iodo-méthylate de diméthylaminoéthanol (étudié
- MÉDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX. 7 par Ing, Dawes et Wadja) qui, par voie parentérale (mais non par voie buccale) est plus actif que l’atropine elle-même : son intérêt réside surtout dans l’analogie structurale qui existe entre cette substance, qui est une benzilylcholine, et l’acétylcholine elle-même, analogie qui rappelle celles qui existent entre les vitamines et les antivitamines, le sulfamide et l’acide p-amino-benzoïque, et d’autres substances mutuellement antagonistes.
- Dans d’autres cas — et ce sont ceux qui nous intéressent plus spécialement aujourd’hui — on utilisa de simples acides aromatiques, non porteurs d’une fonction alcoolique OH. Cette modification structurale se révéla des plus décisives : alors que, par exemple, l’ester benzylique du diéthylami-noéthanol, qui possède encore le groupement OH libre, présente des actions oculaires, salivaires et cardiaques proches de celles de l’atropine, l’ester diphénylacétique du même alcool (Trasentine* Ciba), qui ne diffère du premier que par l’absence de la fonction alcoolique libre, en est dépourvu : mais il possède toujours la propriété d’inhiber les spasmes du tractus gastro-intestinal et des voies urinaires, et cela d’une façon, non pas plus puissante, mais plus générale que l’atropine elle-même : il relâche en effet des muscles lisses contractés sous d’autres influences que celles du système parasympathique et de l’acétylcholine — par le chlorure de baryum et la pituitrine par exemple, agents toxiques ou physiologiques auxquels l’atropine ne s’oppose pas. ,
- L’intérêt thérapeutique de pareilles substances, qui ont été appelées des spasmo-lytiques de synthèse, s’avéra considérable et, en quelques années de nombreux dérivés du même type (parmi lesquels je citerai le Propivane* (Specia) les esters des acides cyclohexylalcoylacétiques de Mlle Lévy et coll., le Parpanit* (Geigy), la Pavatrine* (Searle)... et cette liste s’allonge chaque année) furent synthétisés, étudiés sur l’animal, puis appliqués à l’homme. — Ces différents esters sont stables, mais plusieurs, et des plus utiles, tels la Trasentine* et le Parpanit*, ne le sont pas de façon absolue et sont hydrolysés par des enzymes. Et puisque, en changeant et le manche et la lame du couteau pharmacologique, on avait obtenu des dérivés d’intérêt thérapeutique,
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- 8 L’INDUSTRIE NATIONALE
- on pouvait penser qu’un couteau d’une seule pièce pouvait également être utile : on envisagea donc de modifier la nature du lien qui unissait le résidu polycyclique à un chaînon aliphatique porteur de la fonction aminée. C’est ainsi que Mlles Benoit et Eliopoulo synthétisèrent, dans le Service de Chimie Thérapeutique de l’Institut Pasteur, une substance qui serait une Trasentine*, n’était que le chaînon CO —O y est remplacé par un groupement CH2 — CH2 —. Ce dérivé du diphénylméthane (2925 CT) s’est montré plus actif que la Trasentine sur les organes isolés et l’animal de laboratoire; les essais pharmacologiques sont trop récents pour avoir trouvé un corollaire .thérapeutique.
- Mlle Benoit et M. Delavigne ont également synthétisé des dérivés où la jonction entre le résidu polycyclique et le reste porteur de la fonction amine est réalisée par un atome d’azote; si ces dérivés sont cités, bien qu’ils soient moins actifs, c’est qu’ils représentent des intermédiaires structuraux entre la série des substances qui viennent d’être citées et les dérivés de la phénothiazine synthétisés dans les Laboratoires de Recherches des Usines chimiques Rhône-Poulenc : Diparcol*, Parsidol*, Phenergan* et Multergan* dont j’aurai à vous parler.
- Ainsi, la double analyse, chimique et pharmacologique, de la molécule de l’atropine, a conduit à des substances, les spas-molytiques de synthèse, dont les propriétés parasympatholytiques sont, en quelque sorte, localisées au niveau de certains organes et simultanément étendues à des manifestations qui n’ont plus comme seule origine une hyperactivité du système parasympathique lui-même.
- Pour certains de ces corps, d’autres activités sont apparues, liées encore une fois à leur propriété générale d’antagoniser l’acétylcholine : la Trasentine*, le 2925 CT, le Diparcol*, le Parsidol*, inhibent en effet les actions de l’acétylcholine également au niveau des formations ganglionnaires sympathiques : ils sont, comme les sels de méthonium qui ont été décrits plus haut, doués de propriétés synaptolytiques qui, nous l’avons vu, sont pratiquement inexistantes dans le cas de l’atropine, tout au moins dans les conditions expérimentales et cliniques ordinaires. Le Multergan*, apparenté au Parsidol*, est en outre, un antihis-
- . -- JANVIER-MARS 1933.
- taminique et, fait théoriquement assez aberrant, ses trois activités, parasympatholy-tique, synaptolytique et antihistaminique, sont chacune extrêmement intenses ce qui en fait un des agents thérapeutiques des plus utiles pour ces affections de déterminisme complexe où influx nerveux sympathique et parasympathique et agents humoraux toxiques se combinent pour créer des troubles gastriques, vasculaires ou bronchiques.
- L’atropine et les alcaloïdes voisins ne sont pas que des parasympatholytiques; ils provoquent également des modifications du fonctionnement du système nerveux central. Ces propriétés sont-elles la conséquence d’action antiacétylcholiniques au niveau des synapses centraux où Feldberg pense que l’acétylcholine intervient comme transmetteur chimique? — L’hypothèse peut être soulevée mais elle est encore.fragile.
- Je ne pourrai, par un schéma simple analogue à celui que j’ai utilisé pour les actions périphériques, localiser ces propriétés avec quelque semblant d’objectivité au niveau de telle ou telle formation anatomique du système nerveux central : la structure de ce dernier est déjà très complexe à l’échelle de l’anatomie macroscopique (fig. 2, h. texte); à l’échelle microscopique et fonctionnelle, elle l’est bien davantage encore avec ses neurones placés en parallèles sur les voies principales, ses circuits réverbérants, ses influx nerveux qui modifient et régularisent le fonctionnement de ces cellules-là même qui leur donnent naissance (f. 3 h. t.).
- Pour simplifier cet exposé, deux grandes catégories d’action seront distinguées : la première intéressant le fonctionnement des voies motrices centrales; la seconde, celui des centres supérieurs et des voies sensibles (ou sensorielles) centrales.
- Les alcaloïdes de la Belladone sont depuis longtemps — Charcot en avait déjà discerné le pouvoir thérapeutique •— utilisés dans le traitement des troubles moteurs (tremblement, hypertonie, perte des mouvements associés) qui caractérisent la maladie de Parkinson (paralysie agitante) et les syndromes voisins. Depuis longtemps, également bien d’autres médicaments avaient été essayés : amines sympathomimétiques, strychnine, nicotine, curare, bulbocapnine, aconitine, vératrine, mais, jusqu’en 1946,
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- ASPECTS ACTUELS DE LA PHARMACOLOGIE DES
- seuls, lés alcaloïdes de la belladone, soit sous leur forme pure, soit sous la forme de combinaisons galéniques (Bellafoline* — Cure Bulgare*), permettaient d’observer des améliorations ou tout au moins un ralentissement dans l’évolution de l’affection. Cependant les échecs étaient nombreux et, bien que les Parkinsoniens — pour des raisons encore inconnues — tolèrent mieux l’atropine que les sujets normaux, un effet thérapeutique n’était le plus souvent obtenu qu’au stade du début de l’intoxication atropinique caractérisé par les troubles oculaires et salivaires dont j’ai parlé tout à l’heure. Ces effets secondaires se développaient parfois au point de nécessiter l’interruption du traitement, ce qui n’allait pas sans provoquer des symptômes, parfois graves, de privation rappelant ceux du sevrage morphinique. On les considérait cependant très généralement comme des corollaires inévitables de l’action thérapeutique. — Quelques auteurs cependant, tels que Duensing et Kreitmair, indiquaient en 1938 qu’il convenait probablement de dissocier l’action antiparkinsonienne du pouvoir parasympatholytique. D’autre part, on venait, parmi les dérivés de l’atropine, de caractériser des substances qui, tout en perdant les activités oculaires, salivaires et cardiaques de l’alcaloïde naturel, conservaient ses propriétés sur les muscles lisses, les spasmolytiques de synthèse dont je vous ai parlé. — Par analogie on pensa que l’on pourrait peut être opérer une sélection similaire, portant cette fois sur l’activité anti-parkinsonienne et, tout naturellement, on la rechercha dans des substances présentant les caractéristiques générales des spasmolytiques. Les premières tentatives, réalisées avec le Syntropan* et avec la Péthidine (spasmolytique qui sera bientôt étudié) conduisirent à des échecs. Était-ce la preuve que la dissociation recherchée n’existait pas? — Non, car en novembre 1946, à quinze jours d’intervalle, Sigwald, Bovet et Dumont, en France, Domenjoz, Gruenthal et Hartmann, en Suisse, rapportaient les résultats très favorables d’essais entrepris de façon tout à fait indépendante avec, d’une part, le 2987 RP (Diparcol* (Specia)) et, d’autre part, le Parpanit* (Geigy), deux substances dont je vous ai montré les relations structurales avec les spasmolytiques et qui, comme eux, n’ont pratiquement plus
- MÉDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX. 9 les effets oculaires et salivaires des alcaloïdes naturels.
- Depuis, d’autres dérivés ont été essayés, avec succès, en clinique : certains comme le Parsidol* (Specia), l’Artane* (Lederle U. S. A.), sont encore nettement apparentés aux spasmolytiques proprement dits; d’autres (Phenergan* (Specia), Benadryl* (Parke, Davis) sont des antihistaminiques de synthèse ayant des activités antiacétylcholi-niques.
- Il est malaisé de dresser le bilan de cette découverte moins de six ans après la date des premiers essais. On peut cependant, dès à présent, affirmer que les Parkinsoniens qui supportaient mal, qui n’étaient pas ou qui n’étaient plus améliorés par les alcaloïdes de la Belladone, l’ont été avec ces antiparkinsoniens de synthèse. Il existe en France plusieurs de ces substances qui peuvent être alternées ou combinées entre elles et avec les alcaloïdes naturels selon les besoins particuliers de chaque patient, selon les phases de son affection et qui permettent à des infirmes une vie autonome. .
- Les activités des alcaloïdes de la Belladone sur les centres supérieurs sont également connues de longue date. L’atropine n’en manifeste qu’à des doses toxiques et elles se traduisent alors par des troubles psychiques avec agitation, désorientation, hallucinations visuelles et délire.
- La scopolamine, alcaloïde très voisin puisqu’il ne diffère du premier que par la présence d’un atome d’oxygène supplémentaire, est au contraire un sédatif et cela à des doses thérapeutiques. —• La Scopolamine est utilisée en clinique chez les malades agités (delirium tremens, psychoses cardiaques et hyperthyroïdiennes, cure de désintoxication des alcooliques et des morphinomanes); certains obstétriciens l’apprécient beaucoup, en association avec la morphine, pour le calme, la tranquillité qu’elle apporte à la parturiente en même temps qu’une amnésie qui emporte tous les mauvais souvenirs des interventions précédentes. Le professeur De-lay, de Paris, en a également montré l’intérêt pour le diagnostic différentiel de l’épilepsie et pour le traitement d’accidents pithiatiques. — La Scopolamine a encore la propriété, assez étrange, de provoquer, au contraire, une agitation extrême lorsque le patient souffre physiquement. Vous savez
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- 10 L’INDUSTRIE NATIONALE enfin qu’elle a été utilisée comme agent de confession.
- Il n’apparaît donc pas étonnant, à présent, que des corps apparentés aux atropiniques, aux spasmolytiques ou aux antiparkinsoniens, se soient révélés des agents capables de modifier puissamment le fonctionnement des centres nerveux supérieurs.
- A vrai dire, ce n’est qu’à posteriori que l’on peut établir cette filiation.
- C’est accidentellement qu’en 1939, Eisleb et Schaumann, synthétisant et étudiant de nouvelles séries de corps spasmolytiques, découvrirent que l’un d’entre eux, la Dolan-tine* (Péthidine — En France : Dolosal*) était un analgésique à peine 5 à 8 fois inférieur à la morphine; ils réussirent ainsi ce que, depuis 1902, de nombreux chercheurs avaient tenté de réaliser, selon des plans et des conceptions plus rationnels, en partant de l’analyse de la morphine elle-même : l’obtention d’un analgésique de synthèse. Car, jusqu’à cette date, les seules substances qui, en dehors des alcaloïdes naturels, fussent réellement analgésiques, étaient des dérivés semi-synthétiques ne différant des alcaloïdes de l’opium que par des modifications structurales modérées (éthérification ou estérification des fonctions OH, oxydation ou réduction de la fonction alcoolique, hydrogénation du noyau). Chaque fois qu’on avait voulu simplifier le noyau polycyclique complexe de ces alcaloïdes, l’activité disparaissait pratiquement et, malgré les moyens mis à leur disposition conjointement par la Fondation Rockefeller, le Service de Santé Publique U. S. A., le Bureau des Narcotiques U. S. A., malgré la logique, le soin, l’opiniâtreté de leur travail, les chercheurs américains des Universités de Virginie et de Michigan n’avaient pu aboutir à un résultat comparable à celui que le hasard apporta à Eisleb et Schaumann. Ce n’est qu’à posteriori également et par une espèce de jeu d’écriture que Schaumann s’avisa de la parenté de la Dolantine*, non seulement avec l’atropine, mais aussi avec la morphine elle-même (Tableau IV hors texte).
- Cette voie étant ouverte, on rechercha d’autres spasmolytiques à action analgésique, et l’un, d’eux, l’Amidone, dont la structure est voisine de celle des dérivés préparés par Mlles Benoit et Eliopoulo, s’avéra (Bockmuhl et Ehrhardt) chez l’ani-
- . — JANVIER-MARS 1953.
- mal de laboratoire, au moins deux fois plus actif que la morphine elle-même.
- A vrai dire — est-ce là l’effet d’une justice immanente qui veut que toute découverte, même accidentelle, exige une somme considérable de travail avant d’être réellement une grande découverte — ces nouveaux analgésiques de synthèse ne sont pas ceux que l’on cherchait : on cherchait, et l’on cherche encore, un analgésique qui ne soit pas un stupéfiant. Or la Péthidine, l’Amidone et leurs dérivés actuellement connus, engendrent, comme la morphine, et la dépendance psychique — cet état de besoin qui fait sacrifier tout à l’acquisition de la drogue — et la dépendance physique — qui se traduit par la maladie du sevrage qui rend si délicates les cures de désintoxication.
- Sous cet aspect, leur découverte a posé de graves problèmes aux organismes internationaux et nationaux chargés de la surveillance des stupéfiants et dont les diverses mesures étaient jusqu’alors relativement simplifiées par la localisation des sources des matières premières : les alcaloïdes de l’opium. Sans aller jusqu’à dire, comme un journaliste du New- York Herald Tribune que l’on peut actuellement fabriquer des stupéfiants dans une cuisine, on conçoit que de nouvelles dispositions ont dû être prises; dès 1949, la Commission Interministérielle des Stupéfiants a décidé de prohiber, en France, la fabrication et la mise en vente de nouveaux stupéfiants synthétiques à moins qu’ils ne représentent un progrès important dans la thérapeutique. Cette décision comporte deux limitations qui indiquent bien les services rendus par cette découverte et ceux que l’on attend d’elle. — Tout d’abord, l’autorisation qui avait été accordée de fabriquer la Péthidine, déjà introduite en France, a été maintenue parce qu’il est indispensable que le Corps Médical français puisse disposer d’un analgésique éprouvé, fabriqué avec les matières premières françaises, donc indépendamment de fournitures qui risqueraient de devenir trop coûteuses ou insuffisantes si de graves événements économiques ou internationaux survenaient. (On remarquera que, contrairement à ce qui s’est passé dans d’autres pays, la consommation médicale globale d’analgésiques stupéfiants n’a pas augmenté èn France de 1936 à 1949. (Tableau V).
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- ASPECTS ACTUELS DE LA PHARMACOLOGIE DES MÉDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX. 11
- D’autre part, le membre de phrase « à moins qu’ils ne représentent un progrès important dans le domaine thérapeutique » correspond bien aux espoirs des pharmacologues. Certes, de nombreux médecins considèrent que jusqu’à présent l’usage de tout analgésique puissant conduit à la toxicomanie; mais, personnellement tout au moins, je ne vois pas dans cette association une nécessité inéluctable. Quelques arguments expérimentaux pourraient déjà plaider dans ce sens; par exemple le fait que la lobotomie (intervention chirurgicale consistant à sectionner certaines fibres reliant le cortex frontal aux noyaux de la base) abolit la dépendance psychique mais atténue seulement la dépendance physique, alors que ces deux phénomènes ont toujours' paru extrêmement intriqués; on sait aussi que l’intensité de la dépendance physique varie d’un analgésique à un autre et que la diacéty-lation de la morphine, qui fournit l’héroïne, diminue le pouvoir analgésique en accroissant au contraire les propriétés stupéfiantes : s’il existe des stupéfiants qui ne sont pas analgésiques (cocaïne, haschich), pourquoi l’inverse ne serait-il pas possible?
- Je le crois d’autant plus volontiers que cet exposé n’a été, depuis le début, que l’illus
- tration de dissociations entre des propriétés souvent jugées corrélatives.
- La plupart des dérivés voisins de l’acétylcholine sont, comme elle, à la fois parasym-pathomimétiques et nicotiniques : mais il en est quelques-uns, qui ne sont que para-sympathomimétiques.
- On ne connaissait pas de curarisants qui ne fussent également des paralysants du système ganglionnaire sympathique —• et on en a découvert.
- On croyait qu’un pouvoir parasympa-tholytique intense était le corollaire nécessaire de l’activité thérapeutique des alcaloïdes de la Belladone dans la Maladie de Parkinson — et on a synthétisé des anti-parkinsoniens non atropiniques.
- Il est cependant d’autres faits qui, je l’espère, auront été illustrés. C’est tout d’abord l’étroite interdépendance de la Science Pure et de la Science Appliquée : es médicaments dont je vous ai parlé n’ont pu être découverts et utilisés que grâce à l’association du Laboratoire et de l’Industrie; et c’est aussi le fait que la Science et l’Industrie française ont joué, dans ce domaine, le rôle éminent qui fut toujours et reste celui de la France dans toute conquête intellectuelle.
- Tableau V. — Consommation de morphine, de Péthidine et d’Amidone (en kilos).
- 1936 1949 Accroissement de la consommation d’analgésiques stupéfiants de 1936 à 1949
- Morphine Morphine Péthidine. Amidone Global En équivalents de Morphine*
- France Grande-Bretagne. . États-Unis . . . . 329 709 2 226 135 876 1 605 238 609 4 412 0 ? 1 397 + 44 + 776 + 5 188 — 130 + 287 + 3054
- 3 264 2 616 5 259 1 397 + 6008 + 3211
- *Cet équivalent a été calculé en considérant que 1 kg de morphine correspond à 5 kg de Péthidine et à 0,5 kg d’Amidone. Il traduit une augmentation de près de 100 p. 100 de la consommation médicale.
- Les chiffres des premières colonnes sont empruntés à un article récent des Docteurs Vaille et Stern. Presse Médicale, 16 mai 1951.
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- L’INDUSTRIE NATIONALE. -- JANVIER-MARS 1953.
- FIGURES HORS TEXTE
- SYSTÈME NERVEUX
- cortex cérebral
- CÉRÉBRO-SPINAL
- / VOLONTAIRE Ou CONSCIENT)
- ( VIE DE RELATION /
- peau
- (ou organe des sens)
- 1 voie motrice centrale principale
- 2 voie sensible centrale principale
- PWO)
- 3 6
- 3
- AUTONOME
- (INVOLONTAIRE-VIE VÉGÉTATIVE)
- SYMPATHIQUE
- ( thoraco-lombaire) dilate accélère contracte Inhibe
- PARA- SYMPATHIQUE (cranio-sacré) contracte ralenti dilate stimule etc.....
- la goupille
- le coeur
- /es artères lestomac_lintestin
- 8
- s
- fo e I 8% si
- 9'8 . 32 030/0: 68 88
- 0 A 03.
- 281 3
- 0,0
- 3
- n
- 0
- 83 33 6S O — 38 3
- muscle lisse ou glande
- FIG. 1.
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- ASPECTS ACTUELS DE LA
- PHARMACOLOGIE DES MÉDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX.
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- LÉGENDE DE LA FIG. 1.
- Les diverses catégories de fibres
- nerveuses périphériques et leurs connexions avec
- le système nerveux central (schématique.)
- Les nerfs qui émergent du système nerveux central sont constitués par des fibres sensibles (afférentes, centripètes) et des fibres motrices (efférentes, centrifuges).
- On distingue deux catégories de fibres motrices :
- a) celles du système dit cérébro-spinal, destinées à des muscles striés; elles convoient des influx volontaires aux muscles de la locomotion, de la préhension, de la respiration, etc...
- 6) celles du système dit autonome, destinées aux muscles lisses (viscéraux) et aux glandes; elles convoient des influx involontaires aux organes de la vie végétative.
- Les premières sont les prolongements de cellules nerveuses situées dans la moelle (le bulbe ou la protubérance); elles cheminent directement, sans solution de continuité, du système nerveux central aux muscles.
- Les secondes comportent : des fibres préganglionnaires, prolongements de cellules médullaires qui se terminent dans des formations appelées ganglions autonomes — au voisinage de nouvelles cellules nerveuses
- et des fibres post-ganglionnaires, prolongements de ces cellules ganglionnaires qui desservent les organes terminaux.
- Il existe donc un « relais » ganglionnaire appelé aussi relais synaptique.
- Enfin, on distingue dans le système nerveux autonome, deux parties : le système sympathique et le système parasympathique qui diffèrent l’un de l’autre anatomiquement et fonctionnellement : sous ce dernier aspect le fait essentiel est que, en général, ils exercent au niveau d’un même organe des actions antagonistes.
- Les cercles indiquent les niveaux où l’acétylcholine provoque des effets stimulants et où, selon la théorie neuro-humorale, elle jouerait le rôle de « médiateur chimique » de la transmission nerveuse.
- Dans le système nerveux central sont schématiquement figurées les voies motrice et sensible principales convoyant des influx à partir, ou vers, le cortex cérébral, siège de la volonté et de la conscience. On remarquera que ces voies sont interrompues par des « synapses », c’est-à-dire des relais où des fibres nerveuses se terminent au voisinage de nouvelles cellules nerveuses.
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- L’INDUSTRIE NATIONALE. — JANVIER-MARS 1953.
- Cellule cérébelleuse
- Noyau rouge Locus niger, etc.
- 8 8 $ $-il % 3 % % 8 %
- Fig. 2. — Voies de la motricité volontaire (Représentation schématique très simplifiée).
- Les cellules nerveuses médullaires, origines des fibres motrices périphériques, sont influencées non seulement par les terminaisons des cellules corticales pyramidales (voie motrice principale) (voir fig. 1) mais aussi par d’autres influx provenant d’autres cellules, corticales ou non, influx non volontaires, qui passent eux-mêmes par un, deux ou trois relais synaptiques au niveau de formations grises de la base du cerveau : ces voies motrices secondaires coordonnent tout mouvement, si simple soit-il. — Les syndromes parkinsoniens sont causés par des lésions situées à leur niveau. — (Locus Niger, corps strié en particulier.)
- Fig. 3. — Circuits d’interneurones dans le système nerveux central (Schéma).
- Le fonctionnement d’une cellule nerveuse est, dans les centres, déterminé par celui de nombreuses autres cellules par exemple la cellule A reçoit des influx de cellules situées: 1° en amont d’elle (B, B'); 2° au même niveau fonctionne! (A1-A2 — coordination — shunt); 3° en aval (C-C' circuit reverbérant « backfit » régularisation rétrogade).
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- ASPECTS ACTUELS DE
- LA
- PHARMACOLOGIE DES MÉDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX. 15
- TABLEAUX HORS-TEXTE
- TABLEAU II
- d-TUBOCURA RINE (chlorure)
- r, B O
- CH2
- CH2
- O
- « g 6 o|
- 990
- (CH3)2 Cl
- (CH3)2 Cl
- 0 g
- 1
- W CO H a
- R Qà N 8 H
- O
- LA 5
- O
- 1 s 0 H
- 3365 RP
- O
- g N v
- O
- N V 3 H
- 2559 F
- ou Flaxedil
- 2 W H
- H IA 6 S 2
- I (C2H5) 3-N-CH2-CH2-0-
- -0-CH2-CH2-N-( C2H5)3 I
- H § = ~ N B 8
- I (C2H5)3-N-CH2-CH2-0-
- H AA s
- O 4 N 6
- &
- 8
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- L’INDUSTRIE NATIONALE. -- JANVIER-MARS 1953.
- TABLEAU III (haut)
- DERIVES ATROPINIQUES, SPASMOLYTIQUES ET ANTIPARKINSONIENS
- CH - CO
- CH
- • Q
- fr 0
- ( acide tropique )
- 09
- a
- S
- z-B.
- CH2 - CH-
- ( Tropanol)
- CH2
- ATROPINE
- CH2OH
- -CH-C0-0-CH2-C-N(CgH5)g
- ( acide tropique )
- SYNTROPAN
- OH
- OH
- -Q
- K
- 80
- 1
- CH
- CO 8-
- -C-CO-O-CH
- N-CH3
- CH 2 CH------
- ( Tropanol )
- HOMATROPINK *
- N 0 M
- N 0
- z
- I
- M 8
- 1
- 0 tr 6
- I
- O
- I o o
- Ester benzylique de la diéthyléthanolamine
- 0
- —
- 4 I
- 02 0
- 2
- i
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- 1
- 0
- 2
- 0
- O
- 1
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- 2
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- CH2
- 02 B
- Q » 0 |
- Q
- I 8 o
- I 2
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- 00 W
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- CH2---CH2
- 1
- 2
- g
- 5
- 2
- L
- *
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- 8
- B
- 3
- *
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- ASPECTS ACTUELS DE LA PHARMACOLOGIE DES MÉDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX.
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- TABLEAU III (bas)
- TRASENTINE
- *
- 5 8 o.
- 2 i 2 0 f
- 2 to
- I 8 a 1
- » 2 N
- 0 Z o 2 no
- 2925 CT
- Iz 8 0o 2 to
- I 2 o E 0 0o
- 3222 CT
- I Q a 0
- 1 2 0
- I 2
- DIPARCOL
- L’Industrie nationale. — janvier-mars 1953
- 2
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- JANVIER-MARS 1953.
- L’INDUSTRIE NATIONALE
- 18
- TABLEAU .TV
- ANALGESIQUES DE SYNTHESE.
- (haut)
- Relations structurales aveo l'ATROPINE
- CH2OH
- Q o
- CO
- Péthidine
- CH3
- g
- 0
- 2
- 8
- 2 o
- ‘E o 0o
- & e s @
- «
- B
- 02 6
- " )
- 0 o O
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- 1 t
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- 0 to
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- 6
- z
- I
- to r 2 6-5
- I
- I
- 6
- Atropine
- V •
- Syntropan
- 1
- Trasentine
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- ASPECTS ACTUELS DE LA PHARMACOLOGIE DES MÉDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX. 19
- TABLEAU IV
- ANALGESIQUES DE SYNTHESE
- (bas)
- Relations structurales
- • Or —
- OH OH
- pé 2 -6 9 q o à
- Péthidine
- t) B.
- OH
- OH
- Morphine
- • 6
- O
- to t
- 0-
- F
- ( / g/
- Amidone
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-
- Le Président de la’ Société, Directeur Gérant : A. CAQUOT.
- Imprimé en France chez BRODARD ET TAUPIN, Coulommiers-Paris. - 7-1953-
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- C’e DE FIVES-LILLE
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